התקדמות סרטן הערמונית נקבעת במידה רבה על ידי קולטן אנדרוגן (AR) וע"י פקטור טרנספורמציה וגדילה Bי(TGF-β). בעבודות קודמות הודגם כי איתות TGF-β חריג מאיץ את התקדמות הגידול של הערמונית במודל עכבר מהונדס של סרטן הערמונית, ושתהליך זה מתרחש באמצעות השפעות על אפיתל מעבר מזנכימלי (EMT), המניע סרטן ערמונית עמיד לסירוס (CRPC).

קבוצת חוקרים מ-Johns Hopkins University, בחנה את ההשפעה האנטי סרטנית של השילוב בין מעכבי קולטן (tβRI)יgalunisertib ,TGF-β I, ו-Enzalutamide (אקסטנדי) במודל פרה-קליני.

עכברים זכרים עם גנוטיפ מאופיין DNTGFβRII טופלו עם galunisertib ו-Enzalutamide, בשילוב או בנפרד בשלושה ניסויים נפרדים. החוקרים מדדו את ההשפעות של הטיפולים על התפשטות הגידול, פנוטיפ, EMT ואקטין ציטוסקלטון.

החוקרים מדווחים במאמר כי Galunisertib בשילוב עם Enzalutamide דיכא באופן משמעותי את הגידול של סרטן הערמונית, על ידי הגדלת אפופטוזיס והפחתת התפשטות אוכלוסיות תאים סרטניים לעומת מעכב בודד (P <0.05). טיפול משולב הפחית באופן דרמטי רמות cofilin שעושה רגולציה לאקטין ציטוסקלטון בהשוואה לטיפול בתרופה בודדת.

טיפול עם galunisertib התמקד בחלבוני גרעין מסוג Smad4י(intracellular TGF-β effector) אבל לא היתה השפעה על גרעין AR. כתוצאה מעיכוב TGF-β נצפתה רברסיה מ-EMT ל-Mesenchymal-epithelial transferי(MET) ודיפרנציאציה מחודשת של גידולים בבלוטת הערמונית. כמו כן העליה התוך גידולית בליגנד ל-TIGF-β1, בתגובה ל-Galunisertib, נחסמה על ידי Enzalutamide.

החוקרים מדווחים שתוצאות הניסויים מספקות תובנות חדשות לערך הטיפולי של התמקדות בסיגנל TGF-β, באופן ספציפי, על מנת להתגבר על עמידות לאקסטנדי בסרטן הערמונית, וזאת על ידי תכנות מחדש של פנוטיפ של EMT, לכיוון רה-דיפרנציציה ורה-מודלינג של הציטוסקלטו . עבודה בסיסית זו משמעותית להבנת הרצף האופטימלי של חסימת TGF-β בשילוב עם אנטיאנדרוגנים ליעילות טיפולית בסרטן ערמונית עמיד לסירוס.

מקור:

Paller, Channing, Hong Pu, Diane E. Begemann, Cameron A. Wade, Patrick J. Hensley, and Natasha Kyprianou. "TGF‐β receptor I inhibitor enhances response to enzalutamide in a pre‐clinical model of advanced prostate cancer." The Prostate (2018).

נושאים קשורים:  סרטן ערמונית,  אקסטנדי,  TGF‐β,  מחקרים